• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】西格列汀二甲雙胍片(Ⅰ)
• 【規(guī)格】50mg:500mg(規(guī)格待定)
• 【主要成份】每片含磷酸西格列汀50mg（以西格列汀計）和鹽酸二甲雙胍500mg。
• 【功能主治/適應癥】

  配合飲食和運動治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

• 【用法用量】一般建議：用捷諾達進行降糖治療時，應根據(jù)患者目前的治療方案、治療的有效程度、對藥物的耐受程度給予個體化的劑量，但不能超過磷酸西格列汀100mg和二甲雙胍2000mg的每日最大推薦劑量。通常的給藥方法是每日2次，餐中服藥，并且在增加藥物劑量時應當逐漸增量以減少二甲雙胍相關的胃腸道副作用。
• 【禁忌】本品（磷酸西格列汀/鹽酸二甲雙胍）的禁忌包括：1. 腎病或腎功能異常，即血清肌酐水平≥1.5mg/dl（男性）、1.4mg/dl（女性），或肌酐清除率異常，這些情況也有可能是由循環(huán)衰竭（休克）、急性心肌梗死和敗血癥引起。2. 已知對磷酸西格列汀、鹽酸二甲雙胍或本品的任何其它成分過敏（參見注意事項，磷酸西格列汀，過敏反應和不良反應，上市后經(jīng)驗）。3. 急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒在內(nèi)，無論是否伴有昏迷。對于接受影像學檢查需要血管內(nèi)注射含碘造影劑的患者，應暫時停止西格列汀二甲雙胍片(I)治療，因為這類造影劑可能造成急性腎功能改變（參見注意事項：鹽酸二甲雙胍）。
• 【注意事項】本品不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者。胰腺炎：在上市后經(jīng)驗中，接受西格列汀二甲雙胍治療的患者中曾報道了急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性或壞死性胰腺炎（參見不良反應，上市后經(jīng)驗）。由于這些報告由不確定數(shù)量的人群自發(fā)報告，通常不可能可靠地估計其發(fā)生頻率或與藥物暴露量建立因果關系。在開始西格列汀二甲雙胍治療后必須仔細觀察患者的癥狀和體征。若懷疑胰腺炎，必須立即停用本品并給予相應的治療。目前尚未在既往有胰腺炎病史的患者中進行西格列汀二甲雙胍的研究。目前還不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用西格列汀二甲雙胍是否會增加胰腺炎發(fā)生的風險。必須將急性胰腺炎的特征性癥狀告知患者：持續(xù)性、重度腹痛。監(jiān)測腎功能：已知二甲雙胍和西格列汀都主要通過腎臟排泄。隨著腎功能損害程度加重，二甲雙胍在體內(nèi)蓄積和乳酸酸中毒的發(fā)生風險相應增加。因此血清肌酐水平超過其年齡相應的正常值上限的患者，不能服用本品。對于高齡患者，應當謹慎調(diào)整本品的劑量，用最低藥物劑量達到適當?shù)难强刂菩Ч?，因為年齡的增加是與腎功能降低相關的。已有關于腎功能惡化的上市后報告，包括急性腎衰竭，有時需要透析。在開始本品治療前應當先評價患者的腎功能并確保腎功能正常，開始服藥后每年至少檢查一次腎功能。對于估計腎功能正在惡化的患者，尤其是老年人，應當經(jīng)常檢查腎功能，一旦發(fā)現(xiàn)腎功能損害時應立即停止本品治療。磷酸西格列汀:過敏反應：在接受本品成分之一西格列汀治療的患者中，曾出現(xiàn)嚴重的過敏反應的上市后報告。這些不良反應包括過敏癥、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合征。這些不良反應在開始西格列汀治療后3個月內(nèi)發(fā)生，其中部分報告見于首次給藥后。如果懷疑過敏反應，必須停止本品治療，評估導致不良事件的其它潛在原因并開始針對糖尿病的其他治療。（參見禁忌和不良反應，上市后經(jīng)驗。）鹽酸二甲雙胍:乳酸酸中毒∶乳酸酸中毒是一種罕見但嚴重的代謝系統(tǒng)并發(fā)癥，可以在本品（磷酸西格列汀/鹽酸二甲雙胍）治療過程中因為二甲雙胍的蓄積而發(fā)生；一旦發(fā)生，致死率在50%左右。乳酸酸中毒的發(fā)生還與許多病理生理情況有關，包括糖尿病以及任何導致組織嚴重灌注不足和低氧的狀況。乳酸酸中毒的臨床特點為：血乳酸水平升高(＞5mmol/L)、血pH值下降、電解質(zhì)紊亂伴陰離子間隙增高以及乳酸/丙酮比率增高。如果導致乳酸酸中毒的原因是二甲雙胍，此時二甲雙胍血漿水平一般會＞5μg/mL。據(jù)文獻記錄，接受鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸酸中毒的發(fā)生率是非常低的（約0.03例/1000患者/年，其中死亡病例約0.015例/1000患者/年）。臨床試驗中每年有2萬多例患者接受二甲雙胍治療，沒有發(fā)生乳酸酸中毒的報告。報告的乳酸酸中毒病例主要發(fā)生在有嚴重腎功能不全的糖尿病患者身上，包括腎臟本身疾病和腎臟低灌注的患者，且這些患者往往還患有其它內(nèi)科/外科疾病，服用了多種伴隨藥物。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者發(fā)生乳酸酸中毒的危險性增高，尤其是那些非穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭的患者，這些患者組織發(fā)生灌注不足和低氧血癥的危險性高于常人?；颊吣I功能不全的程度越重、年齡越大，發(fā)生乳酸性酸中毒的危險性越高。因此，如果能夠定期監(jiān)測服用二甲雙胍患者的腎功能并將二甲雙胍調(diào)整到最低有效劑量，則患者發(fā)生乳酸酸中毒的危險性將大大降低。老年患者在治療時尤其應當注意監(jiān)測腎功能的變化。年齡≥80歲的老年患者不能接受二甲雙胍治療，除非患者的肌酐清除率證明患者的腎功能沒有下降，因為這類患者比其它患者更容易發(fā)生乳酸酸中毒。另外，一旦患者出現(xiàn)與低氧血癥、脫水或敗血癥相關的任何臨床癥狀，都應立即停止二甲雙胍治療。由于肝功能受損會嚴重削弱患者體內(nèi)乳酸的清除能力，因此如果患者存在肝病的臨床癥狀或?qū)嶒炇覚z查證據(jù)，應避免服用二甲雙胍。醫(yī)生還應當告誡服用二甲雙胍的患者避免過度飲酒（無論是短期還是長期的大量飲酒），因為酒精會增強鹽酸二甲雙胍對乳酸代謝的影響。此外，患者在接受任何血管內(nèi)注射造影劑的影像學檢查或任何手術之前都應當暫時停止二甲雙胍治療。服用二甲雙胍的患者，如果空腹靜脈乳酸水平高于正常值上限，但小于5mmol/L時，不一定表示患者即將發(fā)生乳酸酸中毒，也可能用其他機制來解釋，例如糖尿病控制不佳、肥胖、劇烈體力活動或標本處理過程中發(fā)生的技術問題。任何糖尿病患者如果發(fā)生代謝性酸中毒，但缺乏酮癥酸中毒的證據(jù)（酮尿和酮血癥）時，都應懷疑有乳酸酸中毒的可能。乳酸酸中毒是一種急癥，必須住院治療。服用二甲雙胍的患者一旦發(fā)生乳酸酸中毒應當立即停止二甲雙胍治療，并迅速給予全身支持性治療措施。由于鹽酸二甲雙胍是可以通過透析清除的（血流動力學穩(wěn)定情況下清除率為170mL/min），所以對于乳酸酸中毒患者可以推薦通過血液透析來緩解酸中毒并清除蓄積的二甲雙胍。通過這種治療措施常?？梢钥焖倥まD患者的癥狀，幫助患者痊愈（參見禁忌）。低血糖：接受二甲雙胍單藥治療的患者在通常情況下不會發(fā)生低血糖。低血糖經(jīng)常發(fā)生在以下情況：能量攝入不足、劇烈運動后沒有及時補充能量、同時還接受了其他降血糖藥物（比如磺酰脲類藥物和胰島素）治療或飲酒。老年、體弱、營養(yǎng)不良的患者以及腎上腺或垂體功能不足、酒精中毒的患者，尤其容易發(fā)生低血糖。老年人和接受β-腎上腺受體阻滯劑治療的患者發(fā)生低血糖時通常難以發(fā)現(xiàn)。服用其他可能影響腎功能或二甲雙胍代謝的藥物：這些藥物由于可以影響腎功能，或?qū)е卵鲃恿W狀態(tài)的變化，或影響二甲雙胍的代謝，例如通過腎小管排泄清除的陽離子藥物（參見藥物相互作用－鹽酸二甲雙胍），服用時應謹慎。涉及血管內(nèi)注射碘造影劑的影像學檢查（例如靜脈尿路造影、靜脈膽管造影、血管造影、注射靜脈造影劑的計算機斷層掃描[CT]）：血管內(nèi)注射碘造影劑的影像學檢查，可能導致急性腎功能改變，并且與接受二甲雙胍治療的患者發(fā)生乳酸酸中毒相關（參見禁忌）。因此患者在準備接受這種影像學檢查之時或之前應暫時停止服用本品，且在檢查結束后的48小時內(nèi)也不能服用，直到再次檢查腎功能證實正常以后才能重新服用本品治療。低氧狀態(tài)：任何原因引起的循環(huán)衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死以及其他引起低氧血癥的情況，都可能引起乳酸酸中毒，還可以引起腎前性氮質(zhì)血癥。一旦接受本品治療的患者發(fā)生上述事件，應當立即停藥。手術：患者在接受任何手術（除非是不限制食物和液體攝入的小手術）之前都應當暫時停止本品治療，除非患者能夠重新進食且復查腎功能正常以后才能重新開始本品治療。飲酒：已知飲酒可以增強二甲雙胍對乳酸代謝的影響。因此醫(yī)生應當告誡接受本品治療的患者避免過度飲酒，無論是短期或長期大量飲酒。肝功能受損：由于發(fā)生過幾例與肝功能受損有關的乳酸酸中毒，因此對于有肝病的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇易C據(jù)的患者，都應當避免使用本品。維生素B12水平：在一項為期29周的二甲雙胍臨床試驗中觀察到，約7%既往血維生素B12水平正常的患者，服藥后維生素B12水平降低到正常范圍以下，但沒有臨床癥狀。這種維生素B12水平的下降可能是因為二甲雙胍干擾了維生素B12-內(nèi)因子復合物吸收維生素B12所致，但發(fā)生這種情況的患者罕見貧血，且在停用二甲雙胍或補充維生素B12后很快緩解。建議服用本品的患者每年接受一次血液學參數(shù)的檢查，一旦出現(xiàn)任何明顯的參數(shù)異常都應當仔細追查并給予相應的處理。某些個體（維生素B12或鈣的攝入或吸收不足）似乎更容易發(fā)生維生素B12水平低于正常值。這類患者每2～3年常規(guī)檢查一次血維生素B12水平可能會有益。既往血糖控制良好但近期臨床狀況發(fā)生變化的2型糖尿病患者：既往通過本品治療病情一直控制良好的2型糖尿病患者，如果出現(xiàn)實驗室檢查異?；虺霈F(xiàn)臨床癥狀（尤其是模糊和很難界定的癥狀）時，應立即檢查有無酮癥酸中毒或乳酸酸中毒。檢查項目包括測量患者的電解質(zhì)、酮體、血糖，如果需要還可以測量血pH值、乳酸、丙酮酸以及二甲雙胍水平。一旦患者發(fā)生任何一種酸中毒都應當立即停止本品治療，并給予恰當?shù)闹委煷胧?。血糖控制不佳：既往血糖控制良好的患者，一旦發(fā)生應激例如發(fā)熱、創(chuàng)傷、感染或接受手術時，都有可能出現(xiàn)暫時的血糖控制不佳。此時，有必要停止本品治療，暫時給予胰島素治療。急性期過后可以重新開始本品治療。
• 【藥物相互作用】對于2型糖尿病患者，西格列?。?0mg，每日兩次）和二甲雙胍（1000mg，每日兩次）多劑量聯(lián)合給藥并不會明顯改變各成分藥物的藥代動力學。尚無研究評價本品藥代動力學方面的藥物相互作用，但是，已有研究評價本品的獨立成分西格列汀和二甲雙胍。磷酸西格列汀:研究藥物相互作用的試驗表明，西格列汀對以下藥物的藥代動力學不會產(chǎn)生臨床意義的影響：二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法令以及口服避孕藥。這些資料說明西格列汀不會抑制CYP輔酶CYP3A4、2C8或2C9。體內(nèi)試驗的結果也表明，西格列汀不會抑制CYP輔酶CYP2D6、1A2、2C19或2B6，也不會誘導產(chǎn)生CYP3A4。已經(jīng)有研究對2型糖尿病患者的人群藥代動力學特點進行了分析。結果發(fā)現(xiàn)這些患者服用的其他藥物對西格列汀的藥代動力學沒有產(chǎn)生有臨床意義的影響。這些藥物主要是指2型糖尿病患者經(jīng)常服用的藥物，包括降膽固醇藥物（如他汀類、貝特類、依折麥布）、抗血小板藥物（如氯吡格雷）、降壓藥（如血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪）、鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥（如萘普生、雙氯芬酸、塞來考昔）、抗抑郁藥（如丁氨苯丙酮、氟西汀、舍曲林）、抗組胺藥（如西替利嗪）、質(zhì)子泵抑制劑（如奧美拉唑、蘭索拉唑）以及治療勃起功能障礙的藥物。當?shù)馗咝僚c西格列汀合用時，西格列汀藥代動力學曲線的曲線下面積(AUC，11%)和平均峰藥濃度(Cmax18%)都有輕度增加。目前認為這種增加程度沒有臨床意義。盡管如此，對于接受地高辛治療的患者仍應適當監(jiān)測。當患者同時服用100mg 西格列汀和600mg環(huán)孢霉素（一種強效的p-糖蛋白抑制劑）時，西格列汀藥代動力學曲線的AUC和Cmax分別增加了29%和68%左右。但上述西格列汀的藥代動力學變化被認為不具有臨床意義。鹽酸二甲雙胍:格列本脲：一項以2型糖尿病患者為研究對象的試驗研究了單次給藥藥物之間的相互作用。結果表明，二甲雙胍和格列本脲聯(lián)合治療不會對二甲雙胍的藥代動力學或藥效學造成任何影響。研究中還可以觀察到格列本脲藥代動力學曲線的AUC減少、Cmax降低，但沒有固定的趨勢。由于是單次給藥藥物試驗，且格列本脲的血藥濃度與其藥效學之間沒有相關性，因此觀察到的這種藥物相互作用的臨床意義不大。呋塞米：一項以健康受試者為研究對象的臨床試驗研究了單次給藥二甲雙胍和呋塞米之間的相互作用。研究結果表明，聯(lián)合治療對兩種藥物各自的藥效學參數(shù)都有影響。呋塞米使得二甲雙胍的血Cmax值增加了22%，ACU值增加了15%，但腎臟清除率沒有明顯變化。而二甲雙胍使呋塞米的Cmax值比單獨用藥時降低了31%，AUC值減少了12%，藥物的終末半衰期減少了32%，但腎臟清除率沒有明顯變化。沒有文獻記錄有關二甲雙胍和呋塞米長期共同用藥時二者之間的相互作用。硝苯地平：一項以健康受試者為研究對象的臨床試驗研究了單次給藥二甲雙胍和硝苯地平之間的相互作用。研究結果表明，與硝苯地平合用可以使二甲雙胍的Cmax值升高20%，AUC升高9%，并增加尿液中二甲雙胍的排泄量。二甲雙胍的Tmax和半衰期不受影響。硝苯地平似乎還可以增加二甲雙胍的吸收。二甲雙胍對硝苯地平的影響很小。陽離子藥物∶通過腎小管分泌系統(tǒng)清除的陽離子藥物（如阿米洛利、地高辛、嗎 啡、普魯卡因酰胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐氨嘧啶、萬古霉素），在理論上應當與二甲雙胍存在相互作用，因為二者需要競爭共同的腎小管轉運系統(tǒng)。有試驗以健康受試者為研究對象研究了單次給藥和多次給藥的二甲雙胍與西咪替丁的藥物相互作用。結果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍和口服西咪替丁存在上述藥物相互作用。這兩種藥物聯(lián)合治療時，二甲雙胍的血漿和全血的藥物濃度的峰值升高了60%，血漿和全血的AUC值升高了40%。單次給藥藥物研究中沒有觀察到二甲雙胍的清除半衰期有任何變化。二甲雙胍對西咪替丁的藥代動力學沒有影響。盡管上述陽離子藥物與本品的相互作用還停留在理論水平（除了西咪替丁以外），但如果患者正在服用經(jīng)近端腎小管分泌系統(tǒng)清除的陽離子藥物，則建議醫(yī)生應當仔細監(jiān)測這類患者臨床狀況的變化，并相應調(diào)整本品和/或伴隨藥物的劑量。其他藥物：有些藥物容易引起高血糖，從而導致患者的血糖控制不佳。這類藥物包括噻嗪類及其他利尿藥、皮質(zhì)類固醇、吩噻嗪、甲狀腺藥物、雌激素、口服避孕藥、苯妥英類、煙酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑以及異煙肼。如果接受本品治療的患者還服用了上述藥物，則醫(yī)生應當密切監(jiān)測患者的血糖，保證血糖控制良好。在健康受試者中開展的試驗表明，單次給藥時二甲雙胍與普萘洛爾以及二甲雙胍和布洛芬之間不會相互影響各自的藥代動力學?；酋ｋ孱愃幬锟梢耘c血清蛋白廣泛結合，與之不同的是二甲雙胍?guī)缀醪慌c血漿蛋白結合，因此蛋白結合力高的藥物與二甲雙胍之間的發(fā)生相互作用的可能性較小，這類藥物包括水楊酸鹽、氨磺酰、氯乙酸和丙磺舒。
• 【藥物過量】磷酸西格列?。阂越】凳茉囌邽檠芯繉ο蟮膶φ张R床試驗表明，受試者對西格列汀800mg的單次給藥劑量通常都能很好地耐受。在一項西格列汀劑量為800mg的試驗中，觀察到有患者出現(xiàn)了QTc輕度延長，但這種變化沒有臨床意義（參見臨床藥理學，藥效學，心臟電生理學）。在臨床研究中，尚未獲得劑量大于800mg的經(jīng)驗。在I期多次給藥研究中，當西格列汀的最大劑量為每日600mg，最長為期10天和每日400mg，最長為期28天時，未出現(xiàn)劑量相關的臨床不良反應。一旦發(fā)生藥物過量的情況，醫(yī)生應當采取一些常用的輔助措施對癥處理，例如清除胃腸道中沒有吸收的藥物、使用臨床監(jiān)護設備（包括測量心電圖），必要時還要給予相應的輔助治療。西格列汀可中度經(jīng)透析清除。臨床試驗中，經(jīng)過3～4小時的血液透析，大約可以清除藥物劑量的13.5%。必要時也可根據(jù)臨床情況延長血液透析的時間。目前還不知道西格列汀能否通過腹膜透析清除。鹽酸二甲雙胍 臨床上曾經(jīng)發(fā)生過患者服用過量鹽酸二甲雙胍的事件，甚至包括劑量超過50g的藥物過量事件。服用二甲雙胍的患者中約有10%的人報告發(fā)生了低血糖，但還沒有發(fā)現(xiàn)低血糖與服用鹽酸二甲雙胍有任何因果關系。二甲雙胍過量的病例中約有32%的患者報告發(fā)生了乳酸酸中毒（參見注意事項－鹽酸二甲雙胍）。二甲雙胍是可以被透析清除的，在血流動力學良好的情況下清除率可達170mL/min。因此，血液透析可能有助于清除服用過量二甲雙胍的患者體內(nèi)累積的藥物。
• 【生產(chǎn)廠家】天津漢瑞藥業(yè)有限公司
• 【藥品上市許可持有人】惠升生物制藥股份有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20243801
• 【生產(chǎn)地址】北辰科技園區(qū)華實道88號
• 【藥品本位碼】86982963000030

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