• 【警示】處方藥須憑處方在藥師指導下購買和使用！
• 【產(chǎn)品名稱】鹽酸魯拉西酮片
• 【規(guī)格】40mg(數(shù)量待定)
• 【主要成份】本品主要成份為：鹽酸魯拉西酮。
• 【性狀】鹽酸魯拉西酮片為薄膜衣片，除去包衣后顯白色至灰白色。
• 【功能主治/適應癥】

  精神分裂癥。

• 【用法用量】一般成人的初始劑量為每次40mg，每日一次，初始劑量不需要進行滴定。根據(jù)癥狀可增加到每次80mg，每日一次。本品應與食物（至少350千卡）同服。本品在中國成人精神分裂癥患者中開展的隨機對照臨床試驗僅驗證了最高劑量80mg/日的安全有效性，尚缺乏中國患者應用本品超過80mg/日劑量的安全有效性證據(jù)。尚未在對照研究中明確魯拉西酮超過6周的長期治療有效性。因此，醫(yī)生在選擇使用魯拉西酮進行較長時間治療時，應定期對藥物在患者中的長期有效性進行再評價。中度（肌酐清除率：30-＜50mL/min）和重度（肌酐清除率：＜30mL/min）腎損害患者的初始劑量推薦為20mg/日。最大劑量為每次80mg，每日一次。中度（Child-Pugh評分=7-9）和重度（Child-Pugh評分=10-15）肝損傷患者的初始劑量推薦為20mg/日。中度肝損傷患者的最大劑量為每次80mg，每日一次，重度肝損傷患者為每次40mg，每日一次。與CYP3A4中效抑制劑（如地爾硫?）合用時，初始劑量應減半。最大劑量為每次80mg，每日一次。由于葡萄柚和葡萄柚汁可能會抑制CYP3A4而改變魯拉西酮的濃度，服用魯拉西酮的患者應避免食用葡萄柚和葡萄柚汁。與CYP3A4中效誘導劑合用時，可能有必要在與CYP3A4誘導劑治療一段時間（7天或更長）后增加魯拉西酮劑量。
• 【不良反應】以下內容來自LATUDA美國說明書中【不良反應】信息，尚缺乏中國患者應用鹽酸魯拉西酮片超過80mg/日劑量的安全有效性證據(jù)。魯拉西酮（20-160mg/日）治療精神分裂癥的短期、安慰劑對照的上市前研究（n=1508）發(fā)現(xiàn)下述不良反應：常見的不良反應（發(fā)生率≥5%且至少是安慰劑組的兩倍）：嗜睡、靜坐不能、錐體外系癥狀和惡心。導致治療中止的不良反應：總計9.5%（143/1508）的魯拉西酮組患者和9.3%（66/708）的安慰劑組患者由于不良反應而停藥。魯拉西酮組中沒有觀察到導致治療中止的、發(fā)生率至少為2%且至少為安慰劑組兩倍的不良反應。其余詳見說明書。
• 【禁忌】已知對魯拉西酮或處方中任何成分過敏者禁用。服用魯拉西酮后出現(xiàn)血管性水腫（參考【不良反應】）。魯拉西酮不應與CYP3A4強效抑制劑（如：酮康唑、克拉霉素、利托那韋、伏立康唑、米貝拉地爾等）和強效誘導劑（如：利福平、阿伐麥布、圣約翰草、苯妥英、卡馬西平等）合用（參考【藥物相互作用】）。
• 【注意事項】癡呆相關精神病老年患者死亡率增加：與安慰劑相比，服用抗精神病藥物的癡呆相關精神病老年患者的死亡風險增加。未批準魯拉西酮用于癡呆相關精神病患者的治療。腦血管不良反應，包括癡呆相關精神病老年患者的中風：在患有癡呆的老年患者中進行的利培酮、阿立哌唑和奧氮平的安慰劑對照試驗中，與接受安慰劑治療的患者相比，接受陽性藥物治療的患者中包括死亡率在內的腦血管不良反應（腦血管意外和短暫性腦缺血發(fā)作）的發(fā)生率更高。未批準魯拉西酮用于癡呆相關精神病患者的治療。神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征：已有報道服用包括鹽酸魯拉西酮片在內的抗精神病藥物可能發(fā)生致死性綜合征，即神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（NMS）。NMS的臨床表現(xiàn)包括高熱、肌肉強直、精神狀態(tài)改變以及自主神經(jīng)不穩(wěn)定現(xiàn)象。其他的體征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解）和急性腎臟衰竭。如出現(xiàn)疑似NMS，立即停用魯拉西酮并強化對癥治療和監(jiān)測。遲發(fā)性運動障礙：遲發(fā)性運動障礙是在接受抗精神病藥治療的患者中可能會出現(xiàn)的一種表現(xiàn)為不可逆、不自主的運動障礙的綜合征。盡管該綜合征的發(fā)生率在老年人尤其是老年女性中最高，但在抗精神病藥治療初期，無法根據(jù)發(fā)生率的估計值預測哪些患者可能發(fā)生該綜合征。尚不清楚各種抗精神病藥物在導致遲發(fā)性運動障礙的可能性上是否存在差異。發(fā)生遲發(fā)性運動障礙的風險及該綜合征變?yōu)椴豢赡娴目赡苄?，會隨著治療持續(xù)時間和患者所接受的抗精神病藥的總累積劑量的增加而增加。盡管十分罕見，但在較低的劑量下治療相對較短的時間后，甚至在停止治療后，仍然會發(fā)生該綜合征。該綜合征在抗精神病藥物治療停止后可能會部分或完全消失。然而，抗精神病藥物治療本身可能會抑制（或部分抑制）綜合征的體征和癥狀，并由此可能會掩蓋潛在的疾病過程。癥狀的抑制對綜合征長期病程的影響尚不清楚。基于這些考慮，應以一種最可能將遲發(fā)性運動障礙發(fā)生率降至最低的方式使用本品。長期的抗精神病藥物治療一般僅應用于患有符合下列條件的慢性疾病的患者：（1）抗精神病藥物對該患者有療效；（2）對該患者來說，不存在或沒有合適的，具有同等療效但可能傷害較小的藥物可供選擇。對確實需要長期治療的患者，應當選擇能夠產(chǎn)生滿意的臨床效果的最小劑量和最短的治療持續(xù)時間。應當對持續(xù)治療的需求定期重復評價。如果接受鹽酸魯拉西酮片治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙的體征和癥狀，應當考慮停止藥物治療。然而，某些患者雖然出現(xiàn)該綜合征也可能仍需要繼續(xù)接受本品治療。代謝變化：非典型抗精神病藥物導致的代謝變化可能會增加心/腦血管風險。這些代謝變化包括高血糖、血脂異常和體重增加。·高血糖和糖尿?。涸诮邮芊堑湫涂咕癫∷幬镏委煹幕颊咧?，已有嚴重高血糖并伴有酮酸中毒或高滲昏迷或死亡的病例報告。精神分裂癥患者同時患糖尿病的背景風險增加的可能性以及普通人群中不斷增加的糖尿病發(fā)病率，使非典型抗精神病藥物應用與糖代謝異常之間關系的評價復雜化?；谶@些因素，非典型抗精神病藥物應與用與高血糖相關不良事件之間的關系尚未完全明確。糖尿病確診患者在開始服用非典型抗精神病藥時，應定期監(jiān)測，防止血糖控制惡化。具有糖尿病危險因素（例如肥胖，糖尿病家族史）且準備開始服用非典型抗精神病藥物的患者，應當在開始治療前和治療期間定期進行空腹血糖測定。任何服用非典型抗精神病藥物的患者均應監(jiān)測高血糖的癥狀，包括煩渴、多尿、多食癥和無力。在非典型抗精神病藥物治療期間出現(xiàn)高血糖的患者應接受空腹血糖測定。某些情況下，高血糖在非典型抗精神病藥物停藥后可以消失；然而，一些患者盡管已停用可疑藥物，仍需要繼續(xù)接受抗糖尿病藥物的治療。·血脂異常：在接受非典型抗精神病藥物治療的患者中已觀察到血脂的異常變化。·體重增加：在接受非典型抗精神病藥物治療的患者中已觀察到體重增加。建議進行體重的臨床監(jiān)測。高催乳素血癥：可見催乳素升高。白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和粒細胞缺乏癥：在抗精神病藥物治療期間已經(jīng)有白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥的報告，在該類別的其他藥物治療期間有粒細胞缺乏癥（包括死亡病例）的報告。白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥可能的危險因素包括既往白細胞計數(shù)（WBC）低，有藥物導致的白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥的病史。既往WBC低或有藥物導致的白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥病史的患者在開始治療的前幾個月，應經(jīng)常監(jiān)測全血細胞計數(shù)（CBC），在沒有其他誘發(fā)因素的情況下，一旦發(fā)現(xiàn)WBC降低，則應停用鹽酸魯拉西酮片。應仔細監(jiān)測中性粒細胞減少癥患者，以便發(fā)現(xiàn)發(fā)熱或其他感染的癥狀或體征，如果出現(xiàn)此類癥狀或體征，應立即給予治療。重度中性粒細胞減少癥（中性粒細胞計數(shù)絕對值＜1000/mm3）的患者應停用本品并對WBC隨訪檢查，直至恢復正常。體位性低血壓和暈厥：可能發(fā)生頭暈、心動過速或心動過緩，尤其是在治療初期和劑量遞增過程中。用于下列患者時，這些不良反應風險增加或從低血壓衍生并發(fā)癥的風險增加：脫水、低血容積、接受抗高血壓藥物治療、心血管病史（如心臟衰竭、心肌梗死、缺血或傳導異常）、腦血管病史以及未接受抗精神病藥物治療。在這些患者中，建議使用較低的初始劑量并逐漸增量，監(jiān)測體位性生命體征。跌倒：魯拉西酮可能引起嗜睡、體位性低血壓、運動和感覺不穩(wěn)定，這些可能導致跌倒，進而導致骨折或其他損傷。當患者患有疾病、某種條件或接受藥物治療時可能加劇這些作用，在開始抗精神病藥物治療以及患者回歸到長期抗精神病藥物治療時應完成跌倒風險評估。癲癇發(fā)作：本品應慎用于有癲癇發(fā)作病史或癲癇發(fā)作閾值降低（例如阿爾茨海默?。┑幕颊?。癲癇發(fā)作閾值降低的情況在年齡≥65歲的患者中更為常見。潛在的認知和運動損害：本品可能會損害判斷、思維或運動功能。提醒操作危險機器（包括汽車）的患者，直到他們相當確定接受本品治療不會對他們造成不良影響。在魯拉西酮的臨床研究中，嗜睡包括睡眠過度、嗜睡癥、鎮(zhèn)靜和嗜睡。體溫調節(jié)：抗精神病藥物被認為具有破壞身體降低核心體溫的能力。為將發(fā)生下列可能導致核心體溫升高狀況的患者開具魯拉西酮處方時建議給予適當?shù)淖o理。這些狀況包括：劇烈運動、暴露在高溫下、同時服用抗膽堿能藥物或出現(xiàn)脫水。吞咽困難：服用抗精神病藥物會引起食管運動功能障礙和誤吸。吸入性肺炎是老年患者發(fā)病和死亡的常見原因，尤其在晚期的阿爾茨海默病患者中更是如此。有吸入性肺炎風險的患者中，應慎用魯拉西酮和其他抗精神病藥物?；加信两鹕』蚵芬左w癡呆患者中的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應：已經(jīng)報道，患有帕金森病或路易體癡呆的患者對抗精神病藥物的敏感性增加。敏感性增加的表現(xiàn)為：意識模糊、遲鈍、伴隨頻繁跌倒的體位不穩(wěn)、錐體外系癥狀，臨床特征與神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征一致。自殺：精神疾病患者均具有潛在的自殺企圖，因此，應在藥物治療期間對高危患者進行密切觀察。使用本品時，處方應從最小劑量開始，并配合良好的患者管理，以降低用藥過量的風險。
• 【藥物相互作用】1、與魯拉西酮有重要臨床相互作用的藥物。(詳見說明書)。2、與魯拉西酮沒有重要臨床相互作用的藥物根據(jù)藥代動力學研究，魯拉西酮與鋰鹽、丙戊酸鹽、P-gp或CYP3A4底物合用時，無需調整劑量。
• 【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠最后三個月暴露于抗精神病藥物的新生兒分娩后有錐體外系和/或戒斷綜合征的風險。沒有在妊娠女性中開展魯拉西酮研究。有限的可用數(shù)據(jù)尚不足以提示先天畸形或流產(chǎn)的藥物相關風險。在特定人群中重大先天畸形和流產(chǎn)的預估背景風險尚不可知。所有妊娠女性均有先天畸形、缺失或其他不良后果的背景風險。胎兒/新生兒不良反應，妊娠最后三個月暴露于抗精神病藥物的新生兒中有錐體外系和或戒斷綜合征的報告，包括激動、肌張力增高、肌張力減低、震顫、嗜睡、呼吸窘迫和喂養(yǎng)障礙。這些癥狀的嚴重程度不同。部分新生兒在數(shù)小時或數(shù)天內沒有專門治療即可恢復：其他則需要延長住院時間。應對新生兒的錐體外系和/或戒斷綜合征進行監(jiān)測并對癥狀妥善處理。未開展評價魯拉西酮在人乳汁中分泌、對母乳喂養(yǎng)嬰兒的作用，或在母乳中的作用的哺乳期研究。魯拉西酮可經(jīng)大鼠乳汁分泌。母乳喂養(yǎng)的發(fā)育以及健康收益應與母親對魯拉西酮的臨床需要，以及母乳喂養(yǎng)嬰兒由魯拉西酮或潛在的母體條件造成的任何潛在不良影響一并考慮。
• 【老年患者用藥】鹽酸魯拉西酮片的臨床研究并未包含足夠數(shù)量的年齡≥65歲的患者。在老年精神病患者（65-85歲）中，魯拉西酮的濃度（20mg/日）與年輕患者相似。尚不能確定是否需要調整劑量。與安慰劑相比，接受抗精神病藥治療的癡呆相關精神病老年患者發(fā)生死亡的風險增加。未批準魯拉西酮用于癡呆相關精神病患者的治療。
• 【兒童用藥】本品在中國18歲以下兒童及青少年患者中用藥的安全有效性尚未確立。
• 【藥理毒理】藥理作用魯拉西酮的作用機制尚未完全明確。但是，魯拉西酮對精神分裂癥的有效性是通過對中樞多巴胺（D 2 ）和5-羥色胺（5-HT2A）受體的聯(lián)合拮抗作用而介導的。魯拉西酮是對多巴胺D 2受體（Ki=1nM）和5-羥色胺（5-HT）受體5-HT2A（Ki=0.5nM）及5-HT7（Ki=0.5nM）具有高親和力的拮抗劑。與人α2C腎上腺素受體（Ki=11nM）具有中度親和力，是5-羥色胺5-HT1A（Ki=6.4nM）受體的部分激動劑，也是α2A腎上腺素受體（Ki=41nM）的拮抗劑。魯拉西酮對組胺H1和毒蕈堿M1受體表現(xiàn)出較小的親和力，或者無親和力（IC50＞1,000 nM）。毒理研究遺傳毒性：在體外和體內試驗中，魯拉西酮未引起染色體突變或畸變。魯拉西酮劑量高達2000mg/kg的Ames試驗、中國倉鼠肺（CHL）細胞染色體畸變試驗和小鼠體內骨髓微核試驗結果均為陰性（以體表面積計，相當于人體最大推薦劑量（MRHD）160mg/天的61倍）。生殖毒性：在交配前、交配期間和妊娠的7天，大鼠連續(xù)15天經(jīng)口給予魯拉西酮1.5、15和150mg/kg/天，發(fā)情周期紊亂。以體表面積計，0.1mg/kg的無影響劑量約為MRHD的0.006倍。僅在最高劑量下可見生育力下降，停藥14天后可恢復。使生育力下降的無影響劑量為15mg/kg（以體表面積計與MRHD相當）。雄性大鼠在交配前和交配期間連續(xù)64天經(jīng)口給予魯拉西酮高達150mg/kg/天（以體表面積計約為MRHD的9倍），未見生育力受到影響。妊娠大鼠在器官形成期至離乳給予魯拉西酮劑量達10mg/kg/天（以體表面積計約為MRHD的一半），未見對發(fā)育的不良影響。妊娠大鼠和家兔在器官形成期分別給予魯拉西酮25和50mg/kg/天（以體表面積計分別為MRHD的1.5倍和6倍），未見致畸作用。致癌性：雌性小鼠經(jīng)口給予魯拉西酮30、100、300或650mg/kg/天，惡性乳腺瘤和垂體腺瘤的發(fā)生率增加。最低劑量產(chǎn)生的暴露量（AUC）約相當于MRHD下的暴露量。雄性小鼠經(jīng)口給予最高劑量（AUC為MRHD下的14倍）的魯拉西酮，未見腫瘤發(fā)生率增加。雌性大鼠經(jīng)口給予魯拉西酮12和36mg/kg/天時，乳腺瘤發(fā)生率增加；最低劑量3mg/kg/天（AUC為MRHD下的0.4倍）未見影響。雄性大鼠經(jīng)口給予最高劑量（AUC為MRHD下的6倍）的魯拉西酮，未見腫瘤發(fā)生率增加。長期接受抗精神病藥物的嚙齒類動物可觀察到由催乳素介導的乳腺和垂體增生和/或腫瘤性改變。嚙齒類動物中的這種由催乳素介導的垂體或乳腺腫瘤發(fā)生率的增加與人類之間的相關性尚不明確。
• 【藥物過量】1、人類使用經(jīng)驗在上市前臨床研究中，有1例患者意外或故意服用了過量（約560mg）的鹽酸魯拉西酮片。該患者痊愈后未出現(xiàn)后遺癥?；颊哳~外接受了本品2個月的治療。2、過量管理目前尚沒有本品的專用解毒藥。管理過量應提供支持性措施，包括密切的醫(yī)學觀察和監(jiān)測，同時也應考慮多種藥物過量的可能。應立即開始對患者進行心血管方面的監(jiān)測，包括針對可能出現(xiàn)的心律失常進行持續(xù)的心電圖監(jiān)測。如果給予抗心律失常治療，對于魯拉西酮急性過量的患者，丙吡胺、普魯卡因胺和奎尼丁理論上具有增加QT延長作用的風險。同樣，溴芐銨的α阻斷作用可能也會與魯拉西酮的作用相疊加，可能導致不確定的低血壓。應采取適當?shù)拇胧┲委煹脱獕汉脱h(huán)性虛脫。不應使用腎上腺素和多巴胺，或其他具有β激動活性的擬交感神經(jīng)藥，原因是β激動可能會在魯拉西酮誘導的α阻斷的情況下加重低血壓。在發(fā)生重度錐體外系癥狀的情況下，應當給予抗膽堿能藥物。應考慮洗胃（插管法后，如果患者失去知覺）并給予活性炭以及瀉藥。過量后可能發(fā)生的遲鈍、癲癇發(fā)作或頭頸部肌張力障礙性反應，會帶來由嘔吐導致誤吸的風險。3、濫用尚未在人體中系統(tǒng)地研究魯拉西酮的濫用或生理依賴性或其誘導耐藥能力的可能性。雖然魯拉西酮的臨床研究并未發(fā)現(xiàn)任何覓藥行為的傾向。但是這些觀察結果并不系統(tǒng)，同時也不可能預測一種中樞神經(jīng)藥物上市后，可能為人所誤用、用作他途和/或濫用的程度。因此，應對有藥物濫用史的患者仔細評估，同時也應當密切觀察這些患者是否存在誤用或濫用魯拉西酮的現(xiàn)象（例如耐藥的發(fā)生、覓藥行為、增加劑量）。
• 【藥代動力學】魯拉西酮的活性主要來自于原型藥物。在20mg至160mg的每日總劑量范圍內，魯拉西酮的藥代動力學與劑量呈正比。魯拉西酮在7天內達到穩(wěn)態(tài)濃度。單次給予40mg魯拉西酮后，平均消除半衰期（%CV）為18（7）小時。吸收和分布：魯拉西酮被吸收后大約在1-3小時后血漿濃度達到峰值。預計給藥量的9-19%被吸收。給予40mg后，平均表觀分布容積（%CV）為6173（17.2）L。魯拉西酮與血清蛋白高度（~99%）結合。在食物影響研究中，當本品與食物同時服用時，平均Cmax和AUC分別是空腹狀態(tài)的3倍和2倍。當進食量從350千卡增加到1000千卡時不會影響本品的暴露，并且本品的暴露與食物脂含量無相關性。在本品的安全性和有效性臨床研究中，指導患者在進餐時服用每日劑量的藥物。代謝和排泄：魯拉西酮主要通過CYP3A4進行代謝。主要的生物轉化途徑包括氧化N-脫烷基化作用、降茨烷環(huán)的羥基化作用和S-氧化作用。魯拉西酮代謝為兩個活性代謝產(chǎn)物（ID-14283和ID-14326）以及兩個主要的非活性代謝產(chǎn)物（ID-20219和ID-20220）。體外研究結果表明，魯拉西酮不是CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP4A11、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP2E1酶的底物。由于魯拉西酮不是CYP1A2的底物，預計吸煙不會影響魯拉西酮的藥代動力學。在單次給予[14C]標記的魯拉西酮后，尿液和糞便中放射能的總排泄量為約89%，其中約80%來自糞便，9%來自尿液。在給予魯拉西酮40mg后，平均表觀清除率（%CV）為3902（18.0）mL/min。
• 【貯藏】30℃以下保存。
• 【有效期】18個月。
• 【生產(chǎn)廠家】江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司
• 【藥品上市許可持有人】湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司
• 【批準文號】國藥準字H20256229
• 【生產(chǎn)地址】江蘇省海門經(jīng)濟技術開發(fā)區(qū)定海路688
• 【藥品本位碼】86904960000844

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